2020-2021 Highlight 研究回顧

2020年起新冠疫情在全球肆虐。本內溶小體離子通道實驗室也在2021年初開始在台灣落腳。本篇文章收錄了2020-2021年產出的文獻成果Highlight，主要分為三個方向，分別是藥物標靶、小分子藥物開發、離子通道電生理特性。

• TPC2 as potential drug target for treatment of cancer and age-related macular degeneration (AMD)

老年黃斑部病變(Age-related Macular Degeneration, AMD or ARMD)是長者常見導致視覺障礙的疾病，有一部份是由脈絡膜血管增生造成的黃斑部病變。我們近期在德國慕尼黑大學及眼科醫學大學合作的研究發現內溶小體陽(鈣)離子通道TPC2在AMD的病理機轉內扮演重要的腳色。在雷射誘發小鼠的脈絡膜血管新生病理模型中，發現缺乏TPC2離子通道蛋白以及減少其調控的免細細胞內胞器陽離子釋放，會導致視網膜區域的生長因子及細胞免疫因子減少(例如VEGFA及IL-1β)。這個現象提供了一個極具潛力的標靶藥物目標，像是藉由專一性藥物來阻斷TPC2離子通道活性來減緩血管新生的速率。而目前已知東亞天然傳統草藥庫裡，就有部分成分已被發現可以降低TPC2離子通道活性，像是防己中的粉防己鹼。而近來，我們也發現黃酮類化合物可以抑制TPC2的通道活性，而這項德國慕尼黑毒理系與泰國朱拉隆功大學的合作研究中，這近一步使用黃酮類化合物及基因敲除動物實驗來觀察對於抑制黑色素瘤細胞增生與轉移的效果，實驗數據上顯示干擾內溶小體TPC2的通道活性可以降低MITF (microphthalmia-associated transcription factor)，並藉此有望達成標靶治療黑色素瘤的效果。

參考資料

Li Y, Schön C, Chen CC et al., Life Science Alliance 2021 Aug 01:4(8).

Netcharoensirisuk P, ... Chen CC, et al., Scientific reports 2021 Apr 19;11(1):1-14.

• Chemical and pharmacological characterization of the TPC and TRPML calcium channel blockers

TPC與TRPML兩種在內溶酶體最廣為人知的陽離子通道，與許多人類疾病高度相關。例如透過抑制TPC離子通道的活性來降低癌細胞轉移與生長的效率、藉由刺激TRPML離子通道的活性來改善罕見神經退化性疾病MLIV的細胞病徵、以及阻斷TPC或TRPML離子通道來達到減緩病毒感染的進程。由此可知，以溶小體離子通道來做為精準醫療的藥物標靶，開發潛在新興藥物是近年最炙手可熱的研究之一。而電生理的技術則是做藥物研究的黃金準則Gold standard，本實驗室核心技術endolysosomal patch-clamp技術是目前全球唯一能直接測量溶小體離子通道的方法。2021年與慕尼黑的團隊合作，研發出最新的小分子抑制劑，將作為評估預防及治療疾病的藥物開發及研究工具。

參考資料

Müller M, ... Chen CC et al., Cell Chem Biol. 2021 Feb 11:S2451-9456(21)00049-0.

Leser C, ... Chen CC, et al., Eur J Med Chem. 2021 Jan 15;210:112966.

• TPCs and TRPMLs as endolysosomal volume regulators

雙孔離子通道Two-pore channels與瞬態感受器電位黏脂質類離子通道Transient receptor potential mucolipins是表達在內溶小體系統中最主要的陽離子通道。根據本團隊與加拿大Grinstein團隊兩份最新的獨立研究顯示，TPC2與TRPML2能藉由改變與感受滲透壓變化而調控內溶小體的表面容積比，來進一步刺激內溶小體參與胞吞及循環運輸的效率。TPC2與TRPML2已知是在免疫系統中高度表達的蛋白質，而免疫細胞也具有相對活躍的內溶小體運輸功能。上述2020年的兩則最新研究，不約而同地揭示了胞器離子通道在免疫系統的巨噬細胞中是如何參與細胞調控胞器容積、運輸、以及維持恆定的機制。

參考資料:

1. Chen CC, Krogsaeter E, Grimm C. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2021 Feb; 1868(2):118921.

2. Chen CC, et al., Sci Adv. 2020 Nov 11;6(46):eabb5064.